Tramadol: por que sempre polêmico?

Poucos fármacos dividem tanto a opinião de anestesistas veterinários quanto o tramadol. A razão não é modismo: é metabolismo — e regulação, e via de administração, e espécie. O mesmo comprimido que funciona de um jeito no gato funciona de outro, bem menos previsível, no cão; a mesma molécula que os Estados Unidos deixaram de fora de qualquer controle por quase vinte anos já nascia como substância de controle especial no Brasil. Entender essas camadas — não só "é opioide, sim ou não" — é o que muda a forma de prescrever, de dosear, de escolher a via e de decidir onde ele não deveria entrar no protocolo.

1962–2014: os 52 anos que separam a síntese da substância controlada

O tramadol foi sintetizado em 1962 pelos químicos Kurt Flick e Ernst Frankus, nos laboratórios da Grünenthal GmbH, em Stolberg, na Alemanha — a mesma empresa que, poucos anos antes, havia lançado a talidomida e enfrentado um dos maiores escândalos farmacêuticos do século XX. Chegou ao mercado alemão em 1977 e só entrou nos Estados Unidos em 1995, sob a marca Ultram, mais de três décadas depois de sintetizado.

O detalhe regulatório é onde a história fica realmente interessante. Nos EUA, o tramadol foi lançado sem nenhum controle especial — precisamente por ser divulgado como um opioide "seguro", de baixo potencial de abuso, uma alternativa à morfina e à codeína sem o mesmo risco de dependência. Tornou-se o opioide mais prescrito do mercado europeu. Só que sinais de abuso e de complicações associadas ao uso indevido apareceram já nos primeiros anos após a aprovação — e, mesmo assim, o tramadol seguiu como um "loop hole drug": viciante, abusado, desviado, mas não controlado, porque formalmente não era considerado perigoso o bastante para isso. A Drug Enforcement Administration (DEA) americana só publicou a regra final classificando o tramadol como substância controlada de Schedule IV em julho de 2014, com efeito a partir de agosto daquele ano — quase 20 anos depois do lançamento comercial nos EUA.

No Brasil, o percurso regulatório foi o oposto: o tramadol já constava da Lista A2 (entorpecentes de uso restrito, sujeitos a Notificação de Receita A) da Portaria SVS/MS nº 344, de 12 de maio de 1998 — a mesma norma que organiza o controle de opioides no país. Uma exceção específica permite que apresentações com até 100 mg por unidade posológica sejam dispensadas mediante Receita de Controle Especial em duas vias, um regime um pouco menos restritivo que o da Notificação de Receita A plena, mas ainda assim de controle especial desde o início. Ou seja: o mesmo fármaco que os Estados Unidos trataram como "não perigoso o bastante para controlar" por quase duas décadas, o Brasil já enquadrava como substância de controle especial desde 1998.

A classificação farmacológica do tramadol também nasce ambígua, independente da regulação: é descrito na literatura como opioide atípico, porque sua atividade analgésica depende da soma de dois mecanismos de natureza diferente — um opioide clássico e um monoaminérgico, este último típico de antidepressivos e não de analgésicos opioides tradicionais.

Mecanismo de ação: dois remédios dentro de um comprimido

O tramadol propriamente dito é um agonista fraco do receptor µ-opioide — sua afinidade é cerca de 6.000 vezes menor que a da morfina pelo mesmo receptor. Isoladamente, essa ação opioide direta seria clinicamente pouco relevante. O que dá ao tramadol sua analgesia é a soma com um segundo mecanismo, independente do sistema opioide: a inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina nas vias descendentes de modulação da dor — o mesmo tipo de mecanismo usado por antidepressivos duais (IRSN) no controle da dor neuropática.

Isso já explica por que a resposta ao tramadol é mais heterogênea do que a de um opioide pleno: parte do efeito depende de quanto do fármaco vira o metabólito opioide ativo, e parte independe disso — o componente monoaminérgico atua de forma relativamente constante entre indivíduos, enquanto o componente opioide oscila conforme a capacidade metabólica de cada animal.

M1 e M2: os metabólitos que decidem se o tramadol funciona como opioide

O tramadol sofre duas rotas metabólicas principais e concorrentes entre si:

• O-desmetilação → M1 (O-desmetiltramadol): o metabólito com atividade opioide real — sua afinidade pelo receptor µ é cerca de 200 a 300 vezes maior que a do tramadol original. É o M1, não o tramadol em si, que carrega a maior parte do efeito opioide da molécula.
• N-desmetilação → M2 (N-desmetiltramadol): metabólito com atividade opioide desprezível. Não contribui de forma relevante para a analgesia opioide, embora possa ser posteriormente convertido em outros metabólitos (como o M5).

Em humanos, a formação de M1 depende quase exclusivamente da enzima CYP2D6 — famosa por seu polimorfismo genético, que divide pessoas em metabolizadoras lentas, extensas ou ultrarrápidas do tramadol, com respostas analgésicas correspondentemente diferentes.

Por que o cão não é "opioide-dependente" do tramadol (e o gato é)

Em cães, quem faz a O-desmetilação a M1 é a CYP2D15 — o ortólogo canino da CYP2D6 humana. Um estudo com microssomas hepáticos mostrou algo contraintuitivo: a CYP2D15 canina forma M1 mais rápido que a CYP2D6 humana in vitro. Mesmo assim, cães circulam com muito menos M1 do que humanos e gatos. A explicação está na competição entre rotas: no fígado do cão, as enzimas CYP2B11 e CYP3A12 — responsáveis pela N-desmetilação a M2 — são muito mais ativas, desviando boa parte do tramadol disponível para a rota "sem efeito opioide" antes que a CYP2D15 consiga atuar. O pouco M1 que se forma ainda é depurado rapidamente, por nova N-desmetilação a um metabólito seguinte (M5).

O resultado prático, medido em plasma de animais vivos: a razão entre as áreas sob a curva de M1 e de tramadol fica entre 0,027 e 0,1 em cães — contra 0,27 em humanos e 1,4 em gatos. Ou seja, o gato forma proporcionalmente mais M1 do que o próprio ser humano, enquanto o cão forma uma fração pequena. Isso inverte a expectativa mais comum: não é o cão que metaboliza tramadol "melhor" que o gato — é o contrário.

Na prática, isso significa que, no cão, o tramadol funciona muito mais como um fármaco monoaminérgico (serotonina/noradrenalina) do que como um opioide de verdade — enquanto no gato a contribuição opioide via M1 é real e mensurável.

Se o problema é a competição entre rotas metabólicas, uma pergunta óbvia segue: e se algo bloqueasse seletivamente a rota "perdedora" (a que forma M2/M5), deixando mais substrato disponível para virar M1? Foi exatamente isso que um estudo testou: ao pré-tratar cães com fluconazol antes do tramadol oral, os pesquisadores encontraram, após 4 horas, concentrações plasmáticas de tramadol 31 vezes maiores e de M1 39 vezes maiores do que no grupo controle — enquanto M2 e M5 caíram (11 e 3 vezes, respectivamente). De um total de 86 compostos avaliados quanto à capacidade de inibir a formação de M2/M5 sem reduzir a de M1, o fluconazol foi o único com esse perfil seletivo. É a primeira demonstração de uma interação medicamentosa potencialmente benéfica em cães — mas os próprios autores são claros: ainda não se sabe se essa combinação de fato aumenta a eficácia analgésica clínica, só que ela aumenta a exposição ao metabólito ativo.

Vias de administração e biodisponibilidade: onde o tramadol se torna ainda mais imprevisível em cães

Se a espécie já é uma fonte de variabilidade, a via de administração adiciona outra camada inteira ao problema — e é aqui que o tramadol se revela um fármaco genuinamente difícil de padronizar em cães.

O caso da via transdérmica em gatos merece destaque à parte: o estudo que testou um gel composto aplicado na face interna do pavilhão auricular não encontrou concentrações plasmáticas clinicamente relevantes — e, para piorar, a concentração real de tramadol nos géis testados excedia o padrão de 90–110% da United States Pharmacopeia para medicamentos manipulados em todas as amostras analisadas. Ou seja, além de a via não absorver de forma confiável, a própria formulação manipulada testada não continha a concentração declarada no rótulo — um alerta duplo sobre confiar em preparações transdérmicas de tramadol sem dados de biodisponibilidade que as sustentem.

Um estudo ex-vivo mais recente, usando células de Franz para testar a permeação do tramadol através da pele da orelha interna de gatos, mostrou que o fármaco de fato atravessa a pele — mas com variabilidade intra e interindividual "considerável", e sem diferença entre dois veículos de manipulação testados (Pentravan e Lipoderm). Isso sugere que o fracasso da via transdérmica in vivo não é só um problema da formulação específica testada: mesmo em condições controladas de laboratório, a penetração cutânea do tramadol em gatos já é inerentemente inconsistente.

Já o caso intranasal é o inverso: baixíssima absorção sistêmica, mas eficácia clínica relatada como comparável à via IV e à metadona num ensaio pós-ovário-histerectomia. Os próprios autores reconhecem que as concentrações plasmáticas encontradas dificilmente explicam sozinhas o efeito analgésico observado — um lembrete de que "biodisponibilidade sistêmica baixa" nem sempre significa "sem efeito", mas também de que resultados clínicos isolados, sem uma explicação farmacocinética coerente, merecem replicação antes de virar prática rotineira.

O que os estudos clínicos mostram — e o contraste mais direto entre cão e gato

A inconsistência farmacocinética se reflete na clínica, e o contraste mais nítido vem de dois estudos com desenho quase idêntico em espécies diferentes. Em gatos com osteoartrite natural, um ensaio randomizado, cego e controlado por placebo (tramadol 3 mg/kg VO, duas vezes ao dia, por 19 dias) encontrou aumento do apoio de peso, da atividade motora noturna e redução da sensibilização central — a primeira demonstração clara de benefício do tramadol na osteoartrite felina.

Em dor aguda pós-cirúrgica, o retrato é o mesmo: um ensaio comparou tramadol (3 mg/kg IM), morfina e metadona (0,2 mg/kg cada) como pré-anestésicos em gatas na ovário-histerectomia, e os três produziram analgesia satisfatória na maioria das gatas, com efeito durando até 6 horas — o tramadol competindo de igual para igual com dois opioides plenos.

Em cães com osteoartrite de cotovelo ou joelho, um ensaio randomizado, cego e cross-over com 40 animais não encontrou diferença nenhuma entre tramadol e placebo para dor ou função articular — resultado forte o suficiente para virar manchete no meio veterinário ("Is tramadol the new placebo?").

O mesmo padrão aparece em cirurgia: o tramadol falhou em reduzir a fração expirada de isoflurano da forma que a morfina reduziu, num ensaio comparando as duas drogas após ovário-histerectomia — sinal de que não entrega o efeito poupador de anestésico esperado de um opioide.

Outro estudo com tramadol oral (dose alta ou baixa) após ovário-histerectomia em cães encontrou o mesmo desencontro: a concentração plasmática não se correlacionou com o escore de dor, e os autores estimam que a dose de 5 mg/kg atinge, em média, a concentração considerada limiar terapêutico em humanos (>100 ng/mL) por 24 horas — mas, como o M1 permaneceu baixo ao longo de todo o estudo, os próprios autores levantam a hipótese de que esse metabólito simplesmente não seja o principal responsável pelo efeito analgésico do tramadol nessa espécie. A conclusão dos autores foi direta: tramadol como analgésico único oferece controle inadequado da dor pós-operatória.

Mais recentemente, associar tramadol (5 mg/kg, três vezes ao dia) ao robenacoxibe não antecipou a retomada de apoio de peso em 38 cães após excisão de cabeça e colo femoral, comparado ao robenacoxibe isolado — sem benefício adicional detectável.

Isso não quer dizer que o tramadol seja inútil em cães. Uma revisão sistemática com metanálise de 26 ensaios clínicos (848 cães) concluiu que o tramadol provavelmente reduz a necessidade de resgate analgésico frente a placebo ou a opioides mais fracos (buprenorfina, codeína, nalbufina) — com certeza de evidência moderada. O quadro que emerge não é "não funciona", é "funciona menos e de forma menos previsível do que um opioide pleno" — exatamente o que a farmacocinética do M1 já sugeria, e exatamente o oposto do que se observa em gatos.

Doses em cães e gatos, e o intervalo entre elas

Não existe uma dose única consagrada, e a literatura mostra um gradiente de resposta claro conforme a dose e a via sobem — algo que fica mais visível olhando estudo por estudo do que numa faixa genérica.

Em cães

• 1 mg/kg IM: não produziu sedação nem qualquer efeito clínico perceptível quando usado como pré-anestésico — dose baixa demais mesmo para esse propósito (Natalini et al., 2007).
• 2 mg/kg IV: resultado misto — escores subjetivos de dor equivalentes aos da morfina, mas sem reduzir a fração de isoflurano necessária como a morfina reduziu (Mastrocinque & Fantoni, 2003).
• 3 mg/kg, IV ou SC: analgesia pós-operatória efetiva e equivalente entre as duas vias, medida por algometria e biomarcadores inflamatórios (Buhari et al., 2012).
• 1, 2 e 4 mg/kg IV, em cães sem raça definida: confirmaram a formação de M1, mas em concentrações mais baixas do que as relatadas em beagles de pesquisa — e não foi possível documentar analgesia com o método de avaliação usado. Ou seja, a variabilidade não é só entre indivíduos: também parece existir entre raças/linhagens (McMillan et al., 2008).
• Até 10 mg/kg IV: em dois modelos experimentais controlados de dor aguda (estímulo térmico/mecânico), o tramadol não produziu nenhuma antinocicepção detectável em nenhuma dose testada — mesmo enquanto morfina e tapentadol, no mesmo desenho, produziram efeito dose-dependente (Kögel et al., 2014; Schütter, Tünsmeyer & Kästner, 2017).

Ou seja: em dor cirúrgica clínica, 3 mg/kg (IV ou SC) parece ser o patamar mínimo com evidência consistente de efeito em cães; em modelos experimentais de dor aguda controlada, nem 10 mg/kg IV bastaram. Essa discrepância entre "dor clínica" e "dor experimental" é, ela mesma, mais um sintoma da imprevisibilidade do tramadol no cão.

Em gatos

Aqui existe um estudo de referência que testou exatamente essa pergunta — que dose, a partir de qual patamar, funciona: um ensaio de limiar térmico testou 0,5, 1, 2, 3 e 4 mg/kg por via oral em gatos saudáveis. O resultado foi claro: 1 mg/kg não teve efeito significativo; a partir de 2 mg/kg o efeito já é significativo e sustentado por várias horas, aumentando em magnitude e duração até 4 mg/kg.

Em cirurgia, o mesmo padrão se confirma: 2 mg/kg IM deixou 2 de 14 gatas ainda precisando de resgate analgésico após ovário-histerectomia, contra nenhuma (0 de 14) na dose de 4 mg/kg.

Resumindo: em gatos, 1 mg/kg é insuficiente, e a partir de 2 mg/kg já há efeito mensurável — com 4 mg/kg oferecendo a resposta mais completa e consistente nos estudos disponíveis.

Duração do efeito e intervalo entre doses

Aqui a diferença entre cão e gato aparece de novo, agora na farmacocinética de eliminação. Em cães, a meia-vida do tramadol administrado por via IV é de apenas 0,80 hora — extremamente curta. Os próprios autores do estudo de referência simularam, a partir desses dados, qual regime posológico seria necessário para manter concentrações de tramadol e M1 compatíveis com as observadas em analgesia humana: 5 mg/kg a cada 6 horas, ou 2,5 mg/kg a cada 4 horas — bem mais frequente do que o intervalo de 8 a 12 horas comumente usado na prática clínica. Os próprios autores ressalvam que ainda faltavam estudos de segurança e eficácia para esse regime mais frequente, mas o recado fica claro: os protocolos habituais de 8 a 12 horas provavelmente deixam longos períodos de vale, sem tramadol nem M1 circulante relevante, entre uma dose e a próxima — mais um fator plausível por trás da eficácia inconsistente relatada nos ensaios clínicos em cães.

A idade do paciente também entra nessa conta: um estudo comparando cães jovens (2 anos) com cães de meia-idade (8–10 anos) encontrou meia-vida de eliminação mais longa (2,39h contra 1,91h) e clearance total mais baixo nos animais mais velhos. A distribuição do fármaco não muda com a idade — só a velocidade de eliminação — o que sugere que cães mais velhos podem precisar de intervalos um pouco mais espaçados para evitar acúmulo, na direção oposta do problema de "vale" descrito acima.

Em gatos, a farmacocinética é bem mais favorável a um intervalo mais longo: a meia-vida terminal do M1 após tramadol oral é de cerca de 4,5 horas — quase seis vezes maior que a meia-vida do tramadol em cães. Os próprios autores do estudo consideram que isso sustenta um intervalo de 12 horas como farmacocineticamente razoável em gatos, e é exatamente o intervalo usado nos ensaios clínicos de dor crônica que mostraram benefício real na osteoartrite felina (3 mg/kg a cada 12 horas). Quanto à duração do efeito por dose, o mesmo estudo de limiar térmico citado acima mostrou que, em gatos, a analgesia mensurável se estende por até 6 horas nas doses de 2 a 4 mg/kg — compatível com essa janela de redosagem a cada 12 horas.

Há inclusive evidência direta de que manter o nível plasmático estável resolve parte do problema, ao menos em cães: um ensaio comparou bólus IV único (4 mg/kg) contra infusão contínua (bólus de 1,5 mg/kg seguido de 2,6 mg/kg/h) durante ovário-histerectomia em cães, e o grupo em infusão contínua precisou de concentração significativamente menor de isoflurano e apresentou escores de dor mais baixos no pós-operatório imediato — reforçando que parte da ineficácia relatada com doses intermitentes pode ser um problema de regime posológico, não só de espécie.

Fora do contexto perioperatório, uma comparação entre cápsulas de liberação imediata (4 vezes ao dia) e um comprimido de liberação prolongada (1 vez ao dia) em cães chegou a um resultado duplamente revelador: o M1 ficou abaixo do limite de quantificação em absolutamente todas as amostras, com as duas formulações — mais uma confirmação direta de que cães simplesmente não circulam com M1 mensurável na maior parte do tempo, independentemente de como se dose o tramadol. Por outro lado, a formulação de liberação prolongada permitiu manter concentrações de tramadol com uma única dose diária (ainda que com pico mais baixo que a liberação imediata), sugerindo uma alternativa prática — ao lado da infusão contínua — para contornar o problema da meia-vida curta sem exigir redosagem a cada poucas horas.

Em gatos, além da questão farmacocinética mais favorável, existe um obstáculo puramente prático: o comprimido de tramadol é extremamente amargo, e é comum salivação intensa e recusa mesmo quando a dose está correta — um problema de adesão que independe do mecanismo de ação, e que ajuda a explicar por que formulações transdérmicas foram tentadas (e, como visto acima, falharam em pelo menos um estudo controlado).

Por que não deve ser usado como medicação pré-anestésica

Se o raciocínio da MPA é sedar, reduzir a dose dos agentes seguintes e preparar o paciente para a indução, o tramadol falha nos três pontos ao mesmo tempo. Um estudo controlado comparando tramadol e morfina como pré-anestésicos em cães submetidos a cirurgia ortopédica encontrou: o tramadol não produziu sedação visível nem êmese, enquanto a morfina sedou todos os cães (com vômito em 62% deles) — e, mais revelador, os cães pré-medicados com tramadol precisaram de dose significativamente maior de tiopental para permitir a intubação.

Ou seja: em vez de poupar dose de indução — a própria razão de ser de uma MPA — o tramadol aumentou a dose necessária. Some-se a isso o risco teórico de síndrome serotoninérgica em pacientes que já usam outros fármacos serotoninérgicos em casa (trazodona, fluoxetina, mirtazapina — comuns em protocolos comportamentais), e fica difícil justificar o tramadol no momento do protocolo em que se espera sedação previsível e redução de dose, não o oposto.

O que é o tapentadol — e o que ele não é

Uma confusão comum vale a pena desfazer: o tapentadol não é o tramadol na sua forma ativa, e não é o M1 comercializado como fármaco à parte. É uma molécula quimicamente distinta, desenvolvida do zero — pela mesma Grünenthal, décadas depois — para reproduzir o conceito do mecanismo dual sem herdar o calcanhar de aquiles do tramadol. Enquanto o tramadol é essencialmente um pró-fármaco (seu efeito opioide relevante depende quase todo do metabólito M1), o tapentadol já nasce ativo: liga-se diretamente ao receptor µ-opioide sem precisar de conversão metabólica prévia, com afinidade bem maior que a do tramadol (cerca de 18 vezes menor que a da morfina, contra as 6.000 vezes do tramadol). E, em vez de inibir a recaptação de serotonina e noradrenalina como o tramadol, o tapentadol inibe seletivamente a de noradrenalina — o que reduz consideravelmente o risco de síndrome serotoninérgica.

A diferença apareceu de forma direta num estudo experimental com Beagles: nas mesmas condições em que o tramadol não produziu nenhuma antinocicepção (mesmo a 10 mg/kg IV), o tapentadol e a morfina produziram efeito dose-dependente claro, com ED50 de 4,3 mg/kg e 0,71 mg/kg, respectivamente.

Mas o tapentadol tem seu próprio calcanhar de aquiles, e ele aparece justamente na via oral em cães: um estudo com três doses orais (10, 20 e 30 mg/kg) mostrou que o fármaco é absorvido rapidamente, mas 97% de toda a exposição sistêmica corresponde ao metabólito inativo tapentadol-O-glucuronídeo — restando uma fração mínima (0,16%) do tapentadol ativo em circulação. Na prática, a via oral em cães enfrenta um problema análogo ao do tramadol (grande parte do fármaco é desviada para um metabólito sem efeito relevante), só que por uma rota metabólica diferente (glicuronidação, não N-desmetilação). Só a via intravenosa mostrou efeito confiável em cães até o momento. Em gatos, o metabolismo segue outro caminho (predominantemente sulfatação, não glicuronidação), e a farmacocinética oral ainda está sendo caracterizada.

Ou seja: o tapentadol resolve o problema conceitual do tramadol (não depender de ativação metabólica para ter efeito opioide), mas ainda enfrenta seu próprio obstáculo farmacocinético pela via mais prática de todas, a oral. Uma revisão recente sobre o tema é cautelosa: o perfil parece promissor, mas ainda faltam estudos clínicos veterinários suficientes — sobretudo por via oral — para confirmar superioridade real sobre o tramadol em cães e gatos.

Conclusão

O tramadol não é uma fraude farmacológica nem um opioide "de verdade" disfarçado — é as duas coisas, dependendo de quem o metaboliza, de qual via se usa e, olhando o histórico regulatório, de qual lado do Atlântico se está prescrevendo. Em gatos, a formação robusta de M1 garante uma contribuição opioide real, confirmada em ensaios clínicos de osteoartrite. Em cães, a mesma molécula se apoia quase inteiramente no seu mecanismo monoaminérgico, com efeito opioide pequeno e imprevisível de animal para animal — e ainda mais imprevisível conforme a via de administração escolhida, do quase-100% da via IM ao quase-zero da via retal ou de géis transdérmicos mal formulados. Entender essas camadas — e não tratar "opioide" como uma categoria binária, nem "tramadol" como um fármaco de comportamento único — é o que explica por que ele segue sendo, ao mesmo tempo, um dos analgésicos mais prescritos e um dos mais questionados na anestesiologia de pequenos animais.

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