Tramadol: por que sempre polêmico?

Poucos fármacos dividem tanto a opinião de anestesistas veterinários quanto o tramadol. A razão não é modismo: é metabolismo — e regulação, e via de administração, e espécie. O mesmo comprimido que funciona de um jeito no gato funciona de outro, bem menos previsível, no cão; a mesma molécula que os Estados Unidos deixaram de fora de qualquer controle por quase vinte anos já nascia como substância de controle especial no Brasil. Entender essas camadas — não só "é opioide, sim ou não" — é o que muda a forma de prescrever, de dosear, de escolher a via e de decidir onde ele não deveria entrar no protocolo.

1962–2014: os 52 anos que separam a síntese da substância controlada

O tramadol foi sintetizado em 1962 pelos químicos Kurt Flick e Ernst Frankus, nos laboratórios da Grünenthal GmbH, em Stolberg, na Alemanha — a mesma empresa que, poucos anos antes, havia lançado a talidomida e enfrentado um dos maiores escândalos farmacêuticos do século XX. Chegou ao mercado alemão em 1977 e só entrou nos Estados Unidos em 1995, sob a marca Ultram, mais de três décadas depois de sintetizado.

O detalhe regulatório é onde a história fica realmente interessante. Nos EUA, o tramadol foi lançado sem nenhum controle especial — precisamente por ser divulgado como um opioide "seguro", de baixo potencial de abuso, uma alternativa à morfina e à codeína sem o mesmo risco de dependência. Tornou-se o opioide mais prescrito do mercado europeu. Só que sinais de abuso e de complicações associadas ao uso indevido apareceram já nos primeiros anos após a aprovação — e, mesmo assim, o tramadol seguiu como um "loop hole drug": viciante, abusado, desviado, mas não controlado, porque formalmente não era considerado perigoso o bastante para isso. A Drug Enforcement Administration (DEA) americana só publicou a regra final classificando o tramadol como substância controlada de Schedule IV em julho de 2014, com efeito a partir de agosto daquele ano — quase 20 anos depois do lançamento comercial nos EUA.

No Brasil, o percurso regulatório foi o oposto: o tramadol já constava da Lista A2 (entorpecentes de uso restrito, sujeitos a Notificação de Receita A) da Portaria SVS/MS nº 344, de 12 de maio de 1998 — a mesma norma que organiza o controle de opioides no país. Uma exceção específica permite que apresentações com até 100 mg por unidade posológica sejam dispensadas mediante Receita de Controle Especial em duas vias, um regime um pouco menos restritivo que o da Notificação de Receita A plena, mas ainda assim de controle especial desde o início. Ou seja: o mesmo fármaco que os Estados Unidos trataram como "não perigoso o bastante para controlar" por quase duas décadas, o Brasil já enquadrava como substância de controle especial desde 1998.

A classificação farmacológica do tramadol também nasce ambígua, independente da regulação: é descrito na literatura como opioide atípico, porque sua atividade analgésica depende da soma de dois mecanismos de natureza diferente — um opioide clássico e um monoaminérgico, este último típico de antidepressivos e não de analgésicos opioides tradicionais.

Mecanismo de ação: dois remédios dentro de um comprimido

O tramadol propriamente dito é um agonista fraco do receptor µ-opioide — sua afinidade é cerca de 6.000 vezes menor que a da morfina pelo mesmo receptor. Isoladamente, essa ação opioide direta seria clinicamente pouco relevante. O que dá ao tramadol sua analgesia é a soma com um segundo mecanismo, independente do sistema opioide: a inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina nas vias descendentes de modulação da dor — o mesmo tipo de mecanismo usado por antidepressivos duais (IRSN) no controle da dor neuropática.

Isso já explica por que a resposta ao tramadol é mais heterogênea do que a de um opioide pleno: parte do efeito depende de quanto do fármaco vira o metabólito opioide ativo, e parte independe disso — o componente monoaminérgico atua de forma relativamente constante entre indivíduos, enquanto o componente opioide oscila conforme a capacidade metabólica de cada animal.

M1 e M2: os metabólitos que decidem se o tramadol funciona como opioide

O tramadol sofre duas rotas metabólicas principais e concorrentes entre si:

• O-desmetilação → M1 (O-desmetiltramadol): o metabólito com atividade opioide real — sua afinidade pelo receptor µ é cerca de 200 a 300 vezes maior que a do tramadol original. É o M1, não o tramadol em si, que carrega a maior parte do efeito opioide da molécula.
• N-desmetilação → M2 (N-desmetiltramadol): metabólito com atividade opioide desprezível. Não contribui de forma relevante para a analgesia opioide, embora possa ser posteriormente convertido em outros metabólitos (como o M5).

Em humanos, a formação de M1 depende quase exclusivamente da enzima CYP2D6 — famosa por seu polimorfismo genético, que divide pessoas em metabolizadoras lentas, extensas ou ultrarrápidas do tramadol, com respostas analgésicas correspondentemente diferentes.

Por que o cão não é "opioide-dependente" do tramadol (e o gato é)

Em cães, quem faz a O-desmetilação a M1 é a CYP2D15 — o ortólogo canino da CYP2D6 humana. Um estudo com microssomas hepáticos mostrou algo contraintuitivo: a CYP2D15 canina forma M1 mais rápido que a CYP2D6 humana in vitro. Mesmo assim, cães circulam com muito menos M1 do que humanos e gatos. A explicação está na competição entre rotas: no fígado do cão, as enzimas CYP2B11 e CYP3A12 — responsáveis pela N-desmetilação a M2 — são muito mais ativas, desviando boa parte do tramadol disponível para a rota "sem efeito opioide" antes que a CYP2D15 consiga atuar. O pouco M1 que se forma ainda é depurado rapidamente, por nova N-desmetilação a um metabólito seguinte (M5).

O resultado prático, medido em plasma de animais vivos: a razão entre as áreas sob a curva de M1 e de tramadol fica entre 0,027 e 0,1 em cães — contra 0,27 em humanos e 1,4 em gatos. Ou seja, o gato forma proporcionalmente mais M1 do que o próprio ser humano, enquanto o cão forma uma fração pequena. Isso inverte a expectativa mais comum: não é o cão que metaboliza tramadol "melhor" que o gato — é o contrário.

Na prática, isso significa que, no cão, o tramadol funciona muito mais como um fármaco monoaminérgico (serotonina/noradrenalina) do que como um opioide de verdade — enquanto no gato a contribuição opioide via M1 é real e mensurável.

Vias de administração e biodisponibilidade: onde o tramadol se torna ainda mais imprevisível em cães

Se a espécie já é uma fonte de variabilidade, a via de administração adiciona outra camada inteira ao problema — e é aqui que o tramadol se revela um fármaco genuinamente difícil de padronizar em cães.

O caso da via transdérmica em gatos merece destaque à parte: o estudo que testou um gel composto aplicado na face interna do pavilhão auricular não encontrou concentrações plasmáticas clinicamente relevantes — e, para piorar, a concentração real de tramadol nos géis testados excedia o padrão de 90–110% da United States Pharmacopeia para medicamentos manipulados em todas as amostras analisadas. Ou seja, além de a via não absorver de forma confiável, a própria formulação manipulada testada não continha a concentração declarada no rótulo — um alerta duplo sobre confiar em preparações transdérmicas de tramadol sem dados de biodisponibilidade que as sustentem.

Já o caso intranasal é o inverso: baixíssima absorção sistêmica, mas eficácia clínica relatada como comparável à via IV e à metadona num ensaio pós-ovário-histerectomia. Os próprios autores reconhecem que as concentrações plasmáticas encontradas dificilmente explicam sozinhas o efeito analgésico observado — um lembrete de que "biodisponibilidade sistêmica baixa" nem sempre significa "sem efeito", mas também de que resultados clínicos isolados, sem uma explicação farmacocinética coerente, merecem replicação antes de virar prática rotineira.

O que os estudos clínicos mostram — e o contraste mais direto entre cão e gato

A inconsistência farmacocinética se reflete na clínica, e o contraste mais nítido vem de dois estudos com desenho quase idêntico em espécies diferentes. Em gatos com osteoartrite natural, um ensaio randomizado, cego e controlado por placebo (tramadol 3 mg/kg VO, duas vezes ao dia, por 19 dias) encontrou aumento do apoio de peso, da atividade motora noturna e redução da sensibilização central — a primeira demonstração clara de benefício do tramadol na osteoartrite felina.

Em cães com osteoartrite de cotovelo ou joelho, um ensaio randomizado, cego e cross-over com 40 animais não encontrou diferença nenhuma entre tramadol e placebo para dor ou função articular — resultado forte o suficiente para virar manchete no meio veterinário ("Is tramadol the new placebo?").

O mesmo padrão aparece em cirurgia: o tramadol falhou em reduzir a fração expirada de isoflurano da forma que a morfina reduziu, num ensaio comparando as duas drogas após ovário-histerectomia — sinal de que não entrega o efeito poupador de anestésico esperado de um opioide.

Mais recentemente, associar tramadol (5 mg/kg, três vezes ao dia) ao robenacoxibe não antecipou a retomada de apoio de peso em 38 cães após excisão de cabeça e colo femoral, comparado ao robenacoxibe isolado — sem benefício adicional detectável.

Isso não quer dizer que o tramadol seja inútil em cães. Uma revisão sistemática com metanálise de 26 ensaios clínicos (848 cães) concluiu que o tramadol provavelmente reduz a necessidade de resgate analgésico frente a placebo ou a opioides mais fracos (buprenorfina, codeína, nalbufina) — com certeza de evidência moderada. O quadro que emerge não é "não funciona", é "funciona menos e de forma menos previsível do que um opioide pleno" — exatamente o que a farmacocinética do M1 já sugeria, e exatamente o oposto do que se observa em gatos.

Doses em cães e gatos, e o intervalo entre elas

Não existe uma dose única consagrada — os estudos publicados usam faixas que variam de 1 a 5 mg/kg em cães e de 2 a 4 mg/kg em gatos, por via oral, IM ou IV, com intervalo de aproximadamente 8 horas sendo o mais citado na prática e nos ensaios clínicos recentes.

O intervalo entre doses é, ele mesmo, um ponto de atrito pouco discutido: a meia-vida do tramadol administrado por via IV em cães é de apenas 0,80 hora — extremamente curta. Protocolos que dosam a cada 8 a 12 horas criam longos períodos de vale, sem tramadol nem M1 circulante relevante, entre uma dose e a próxima. Esse descompasso entre a farmacocinética real e o intervalo posológico comumente praticado é mais um fator plausível por trás da eficácia inconsistente relatada nos ensaios clínicos em cães.

Há inclusive evidência direta de que manter o nível plasmático estável resolve parte do problema: um ensaio comparou bólus IV único (4 mg/kg) contra infusão contínua (bólus de 1,5 mg/kg seguido de 2,6 mg/kg/h) durante ovário-histerectomia em cães, e o grupo em infusão contínua precisou de concentração significativamente menor de isoflurano e apresentou escores de dor mais baixos no pós-operatório imediato — reforçando que parte da ineficácia relatada com doses intermitentes pode ser um problema de regime posológico, não só de espécie.

Em gatos, além da questão farmacocinética mais favorável, existe um obstáculo puramente prático: o comprimido de tramadol é extremamente amargo, e é comum salivação intensa e recusa mesmo quando a dose está correta — um problema de adesão que independe do mecanismo de ação, e que ajuda a explicar por que formulações transdérmicas foram tentadas (e, como visto acima, falharam em pelo menos um estudo controlado).

Por que não deve ser usado como medicação pré-anestésica

Se o raciocínio da MPA é sedar, reduzir a dose dos agentes seguintes e preparar o paciente para a indução, o tramadol falha nos três pontos ao mesmo tempo. Um estudo controlado comparando tramadol e morfina como pré-anestésicos em cães submetidos a cirurgia ortopédica encontrou: o tramadol não produziu sedação visível nem êmese, enquanto a morfina sedou todos os cães (com vômito em 62% deles) — e, mais revelador, os cães pré-medicados com tramadol precisaram de dose significativamente maior de tiopental para permitir a intubação.

Ou seja: em vez de poupar dose de indução — a própria razão de ser de uma MPA — o tramadol aumentou a dose necessária. Some-se a isso o risco teórico de síndrome serotoninérgica em pacientes que já usam outros fármacos serotoninérgicos em casa (trazodona, fluoxetina, mirtazapina — comuns em protocolos comportamentais), e fica difícil justificar o tramadol no momento do protocolo em que se espera sedação previsível e redução de dose, não o oposto.

O que vem depois do tramadol

Parte da comunidade de farmacologia veterinária já discute o tapentadol como sucessor conceitual do tramadol: um analgésico com o mesmo mecanismo dual (agonismo µ e inibição da recaptação de noradrenalina), mas que não depende de ativação metabólica — o próprio composto já é ativo, sem precisar virar M1 para ter efeito opioide relevante. Isso eliminaria, ao menos em teoria, boa parte da variabilidade entre espécies e entre indivíduos que torna o tramadol tão imprevisível. Os autores de uma revisão recente são cautelosos: o perfil parece promissor, mas ainda faltam estudos clínicos veterinários suficientes para confirmar superioridade real sobre o tramadol em cães e gatos.

Conclusão

O tramadol não é uma fraude farmacológica nem um opioide "de verdade" disfarçado — é as duas coisas, dependendo de quem o metaboliza, de qual via se usa e, olhando o histórico regulatório, de qual lado do Atlântico se está prescrevendo. Em gatos, a formação robusta de M1 garante uma contribuição opioide real, confirmada em ensaios clínicos de osteoartrite. Em cães, a mesma molécula se apoia quase inteiramente no seu mecanismo monoaminérgico, com efeito opioide pequeno e imprevisível de animal para animal — e ainda mais imprevisível conforme a via de administração escolhida, do quase-100% da via IM ao quase-zero da via retal ou de géis transdérmicos mal formulados. Entender essas camadas — e não tratar "opioide" como uma categoria binária, nem "tramadol" como um fármaco de comportamento único — é o que explica por que ele segue sendo, ao mesmo tempo, um dos analgésicos mais prescritos e um dos mais questionados na anestesiologia de pequenos animais.

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